Myasthenia gravis (ICD-10 G70.0)

Myasthenie, Myasthenia gravis pseudoparalytica (Erb-Goldflam)

  • Erstbeschreibung durch Thomas Willis , „De anima brutorum" , Bezeichnung als „Paralysia spuria non habitualis"
  • 200 Jahre später Erkrankungsbericht von Samuel Wilks über junge Frau die im Verlauf an einer Zwerchfelllähmung starb
  • Namensgebung „Myasthenia gravis pseudoparalytica" durch den deutschen Arzt Friedrich Jolly , Nachweis des elektrophysiologische Dekrements
  • Erste Thymektomie durch Sauerbruch (1911)
  • Erstbehandlung mit Physostigmin wohl durch englische Ärztin Mary Walker (1934)
  • Nachweis des Defekts des AchR 1973 durch Fambrough, Drachman, Satyamurti

Ätiologie

  • Antikörper vermittelte Autoimmunerkrankung mit Bildung von Antikörper gegen Acetylcholinrezeptoren (ACh-R) an der postsynaptischen Membran
  • Auslösung durch verschiedene Medikamente möglich (siehe Liste)
  • Vermutung einer HLA-Assoziation

Epidemiologie

  • w>m
  • Auftreten meist im Alter von 20-40 Jahren
  • Frauen erkranken früher (bis 3. Dekade)
  • Männer häufiger ab 5. Dekade
  • Inzidenz: ca. 1-5/1.000.000
  • Prävalenz: ca. 3-50/1.000.000
  • Bezüglich Prävalenz und Inzidenz sehr stark variierende Daten!
  • bis zu 15% paraneoplastisch (Tumoren des Thymus)

Formen

Kongenitale Form

  • Trinkschwäche, Bewegungsarmut, gel. Dyspnoe, durch diaplazentare Übertragung von Antikörpern myasthenischer Mütter, Abklingen innerhalb von Wochen

Okuläre Form

  • Isolierte Affektion der Augenmuskeln mit Ptosis und evtl. Okulomotorikstörung

Generalisierte Form

  • Affektion der Hirnnerven (Okulomotorik, Ptosis, Sprechen, Schlucken) Nackenmuskulatur, Atem- und Extremitätenmuskulatur

Symptome

  • Belastungsabhängige Schwäche der quergestreiften Muskulatur, meist beginnend an Muskeln mit kleinen motorischen Einheiten (Lidheber, Augenmuskeln)
  • Rasche Erholung der Ermüdung
  • Zunahme im Tagesverlauf
  • Initial Ptosis (ein-/beidseitig), Doppelbilder
  • Kloßige/näselnde Sprache
  • Schwäche des Schluck- und Kauapparates (=> Aspirationsgefahr, Gewichtsabnahme), ebenso der sonstigen mimischen Muskulatur (Facies myopathica)
  • Häufig Betonung der Schultergürtel- und Halsmuskulatur bzw. stammnahe Muskelgruppen
  • Muskelatrophie (bei chronisch schweren Verlaufsformen)
  • Selten Schwäche der Atemmuskulatur
  • Häufig unsystematische Verteilung der Schwäche!

Myasthene Krise

  • Neurologischer Notfall mit Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Behandlung
  • Plötzlich einsetzende respiratorische Insuffizienz und Aspirationsgefahr
  • Generalisierte Muskelschwäche
  • Mydriasis, Ptosis, Tachykardie, Blässe, Schluckstörung, ev. Zwerchfellparese
  • Häufige Ursachen:
    Infektionen, Medikamenteneinnahmefehler oder plötzliche Beendigung einer bestehenden Immunsuppression, Operationen unter Vollnarkose, Entbindung
  • Auftreten insbesondere bei multimorbide Patienten in höherem Lebensalter
  • Mortalität 4-10%, auch unter intensivmedizinischer Behandlung

Cholinerge Krise

  • Hervorgerufen durch Überangebot von Acetylcholin, induziert durch Gabe von Cholinesterasehemmer.
  • Akute Muskelschwäche, Durchfälle, Bradykardie, Hypersalivation, Miosis, Tremor, Faszikulationen, warme Haut, Verwirrtheit
  • Antidot: Atropin
  • Gel. Beatmung erforderlich

Besonderheiten bei der klinischen Untersuchung

Inspektion

  • Facies myopathica, gel. in den Nacken legen des Kopfes zur Kompensation der Ptosis

Simpson Test

  • Blick nach oben für mind. 1 Minute => Auftreten oder Verstärkung einer vorbestehenden Ptose

Jollys Test

  • Wiederholtes Faustöffnen/- schließen mit Nachlassen der Kraft (auch mittels Dynamometer - quantitative Messung)

Cogan-Lidschlagzeichen

  • Entlastung des M. levator palpebrae (Blick nach unten) => Blick geradeaus => überschießende kurze zuckende Lidhebung, dann erneutes Absinken des Lides (Ptose)

Kältetest

  • Kühlung des Auges (z.B. durch Eisbeutel) => Besserung der Ptose

Kraftprüfungen

  • Längeres Armheben über die Horizontale, wiederholtes Anheben des Kopfes aus dem Liegen, Vorlesen lassen

Myasthenie Scores

Besinger Score

  • Test mit Punktwerten von 0-24
  • Beinhaltet Beurteilung der okulären, fazialen, oralen (Schlucken/Sprechen), Nacken- und Extremitätenmuskulatur als auch Vitalkapazität
  • Besinger Score auf Neurologienetz

Ossermann Klassifikation

QMG Score

  • Test mit Punktwert von 0-39
  • Beinhaltet Beurteilung der okulären, fazialen, oralen (Schlucken/Sprechen), Nacken- und Extremitätenmuskulatur , Handkraft als auch Vitalkapazität
  • International gebräuchlich - inhaltlich weitgehend dem Besinger Score entsprechend
  • Jaretzki et al. Neurology 2000;55 (1) - Myasthenia gravis - Recommondations for clinical resaerch standards

 

 

Assoziation Antikörper - Klinische Manifestation

Acetylcholin Rezeptor Antikörper (AChr)

  • Ca. 80% der Erkrankungen
  • Meist generalisierte Manifestation mit Beteiligung der Augenmuskeln und stammnahe Muskulatur
  • Gutes Ansprechen auf Therapie

Muskelspezifische Tyrosinkinase Antikörper (MUSK)

  • <5% der Erkrankten
  • Positiv bei 40-70% der generalisierten MG (ohne AChR-Antikörper)
  • Bulbäre Symptomatik häufig (Sprechen, Kauen, Schlucken)
  • Affektion Atemmuskulatur
  • Dropped head
  • Schlechteres Ansprechen auf Pyridostigmin und Immunsuprresiva
  • Thymektomie wohl ohne Effekt

Seronegative Myasthenia gravis

  • Ca 5% der Erkrankten
  • Generalisierte Manifestation entsprechend seropositiver Form
  • Klinisch meist leichtere Verläufe
  • Gutes Ansprechen auf medikamentöse Therapie
  • Effekt der therapeutischen Thymektomie unklar

Diagnostik

Tensilontest

  • Intravenöse Gabe von Edrophoniumchlorid (Acetylcholinesterasehemmer) unter Monitoring => Besserung der myasthenen Symptomatik für wenige Minuten.
  • Durchführung:
    • Aufziehen von 10mg (=1ml) Edrophoniumchlorid auf 10 ml NaCl, Applikation von 2 mg Edrophonium, bei Ausbleiben von Nebenwirkungen nach 30 Sekunden Gabe von weiteren 3 mg Edrophonium, dann nach 1 Minute Applikation des Restes von 5 mg.
    • 1 mg Atropin als Antidot aufgezogen bereithalten bei Kreislaufdysregulation (z.B. Bradykardie)
    • Negativer Tensilontest: Ausbleiben einer Besserung der betroffenen Muskelgruppen
    • Positiver Tensilontest: Besserung der Kraft der betroffenen Muskelgruppen, somit hochverdächtig auf Vorliegen einer Myasthenia gravis
  • Kontraindikation: bradykarde Herzrhythmusstörungen, Asthma bronchiale

Elektrophysiologie

Elektromyographie mit repetitiver Stimulation:

  • Supramaximale repetitive Stimulation eines peripheren Nerven mit einer Frequenz von 2-3 Hz, Ableitung am entsprechenden Muskel mit Oberflächenelektroden
  • Pathologisch: Amplitudenabfall (Dekrement) zwischen 1. und 5. Stimulation von >10% ggf. Wiederholung nach 1 Minute Maximalinnervation des untersuchten Muskels
  • Bevorzugte Muskeln: M. nasalis, M. deltoideus, M. trapezius, bei okulärer Myasthenie M. orbicularis oculi
  • Einzelfaser-EMG
    • Erhöhter Jitter, gel. mit Blockierungen:
    • Erhöhte Variabilität des zeitlichen Abstands der Muskelaktionspotentialen zweier benachbarter Fasern einer motorischen Einheit
    • Folge variierender zeitlicher Intervalle der neuromuskulären Übertragung

Labordiagnostik

  • Acetylcholinrezeptor-Antikörper (AChR-AK)
    • Positiv: 80-90% bei generalisierter Myasthenia gravis
    • Positiv: 50-70% bei okulärer Verlaufsform
    • Positiv: nahezu 100% bei paraneoplastischer Myasthenie und Thymom
    • Keine Korrelation mit der Klinik!
  • Antikörper gegen muskelspezifischen Tyrosinkinase-Rezeptor (MuSK)
    • Bei fehlendem Nachweis von AChR-AK, jedoch weiterem Verdacht auf Myasthenia gravis: Bestimmung des Antikörpers gegen muskelspezifischen Tyrosinkinase-Rezeptor (MuSK)
    • Positiv: ca. 40% mit generalisierter seronegativer Myasthenia gravis
  • Anti-Titin-Antikörper:
    • 50% der MG-Patienten, mit Thymom haben positive Antikörper

Radiologische Bildgebung

  • Thorax CT (Frage Thymom)
    Thorax-MRT: Bei Nachweis eines Thymoms (Kardiale Invasion?)
  • Bei reiner okulärer/oropharyngealer Symptomatik cCT/cMRT (Ausschluß Raumforderung)
  • FDG-PET /PET-CT
    Frage eines Thymomrezidivs

Therapie (Detaillierte Informationen nach Login)

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Cholinesterasehemmer: Pyridostigmin

  • Wirkungsabhängige Dosiserhöhung

Kortikosteroide: Prednison, Prednisolon

  • Monotherapie oder Kombination mit Cholinesterasehemmern und Azathioprin.
    Cave: Initiale Verschlechterung für Tage möglich, immunsuppressiver Effekt erst nach 2-3 Wochen

Therapierefraktäre Myasthenia gravis

  • Eculizumab
  • Bei Nachweis von Acetylcholinrezeptor-Antikörpern

Azathioprin

  • Therapieindikation bei mäßiger bis schwerer generalisierter Myasthenia gravis im Erwachsenenalter
  • Wirkungseintritt nach 3-6 Monaten
  • Regelmäßige Blutbildkontrollen: Leukozytenzahl 3500 bis 4000/µlBei Leukozytenzahlen unter 2500/µl => vorübergehend absetzen

Alternative medikamentöse Therapie

  • Bei unzureichendem Ansprechen auf Azathioprin
  • Ciclosporin A (off-label-use)
  • Mycophenolat-Mofetil (off-label-use)
  • Methotrexat (off-label-use)
    • Kombination mit Folsäure (5mg)
  • Tacrolimus (off-label-use)

Thymektomie

(transsternal, endoskopisch transthorakal)

  • Thymom:
    • Thymektomie in jedem Lebensalter
    • Durchführung unabhängig vom Schweregrad
  • Bei seronegativer Myasthenia gravis: umstritten
  • Bei rein okulärer Myasthenia gravis: umstritten
  • Indikation zur Thymektomie ohne Thymomnachweis
    • Nur im Alter von 15-60 Jahren
    • Möglichst innerhalb von 1-2 Jahren nach Diagnosestellung

Eskalationstherapie

  • Eculizumab
  • Cyclophophosphamid
  • Bei unzureichendem Ansprechen:
    • Plasmapherese
    • Intravenöse Immunglobulingabe
    • Rtiuximab (off-label-use)
    => bis zur klinischen Besserung des Patienten

Verlauf

  • In über 80% Generalisierung

Differentialdiagnose

  • Wernicke-Encephalopathie, endokrine Orbitopathie, intrakranielle Raumforderungen, okuläre Muskeldystrophien okuläre Myositiden, Horner-Syndrom, Miller-Fisher-Syndrom, Bulbärparalyse, Mitochondriopathien, Botulismus, Lambert-Eaton myasthenes Syndrom, Botulismus, dyskaliämische periodische Lähmunge, mitochondriale Myopathien

Literatur

Selbsthilfegruppen

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